Új hatóanyag – peptid konjugátumok kifejlesztése célzott tumorterápiára
A második legtöbb halálozást okozó betegség a rák. Bár a terápiás lehetőségek jelentős fejlődésen mentek keresztül, de számos magas mortalitású ráktípus gyógyítása még mindig nem megoldott. Ezen a területen hozhat jelentős áttörést a daganatok célzott terápiája, amely azon alapul, hogy tumorellenes hatóanyagokat olyan kis molekulákhoz (pl. peptidekhez) kapcsolnak, amelyek nagy szelektivitással ismerik fel a tumorsejteket.
A célzott tumorterápiára alkalmas konjugátumok kialakításakor az egyik legnagyobb kihívás, hogy olyan linkerrel kapcsoljuk össze a hatóanyagot és a peptidet, amelyből vagy a szabad hatóanyag, vagy egy aktív metabolit szabadul fel. Sok esetben a szabad hatóanyag felszabadulását biztosító egység a méretétből fakadóan jelentősen gátolhatja az irányító peptid receptor felismerő képességét. A keletkező metabolit pedig szerkezetétől függően különböző helyeken lokalizálódhat a sejtben. Ezek alapján egy hatóanyag és egy peptid összekapcsolására többféle szintetikus megoldás kipróbálása szükséges.
Az in vitro tesztekben leghatékonyabbnak bizonyult kismolekulák olyan funkcionalizált változatait állítjuk elő, melyek alkalmasak peptidekhez való konjugációra. Ennek különféle megoldási lehetőségei között szerepel a hagyományos amid-, észter-, oxim-, diszulfid-, tioéter-kötések kialakítása mellett a fém-katalizált, regioszelektiv azid alkin klikk reakciókkal 1,4-, ill. 1,5-diszubsztituált [1,2,3]triazolok, valamint jól megválasztott „self-immolative” linkerek beépítése. A konjugátum aktivitásának és biohasznosulásának optimalizálására a metabolizmust befolyásoló különböző kötés-típusok kialakítását és a szükséges funkciós csoportoknak a hatóanyagjelölt különböző régióiba történő beépítését tervezzük.
Az elsősorban magas mortalitású tumorokra kifejlesztett irányító peptidekbe a fent említett kötések kialakítására alkalmas komplement funkciós csoportot (amin, karboxil, tiol, aminooxi, azid, klóracetil, alkin) építünk be.
Mező Gábor, Csámpai Antal