HER2 receptor specifikus oligopeptidek szintézise: diagnosztika és hatóanyag célbajuttatás

A HER2 receptor emlőtumorok 15-30%-ában túltermelődik, megjelenése a túlélési esély csökkenésével, a metasztázis képződés esélyének növekedésével jár. A receptor célzására monoklonális antitesteket, inhibitorokat alkalmaznak, azonban ezekre a betegek nagy százaléka rezisztenciát mutat. A célzott tumorterápiában gyakori a tumorspecifikus peptidek alkalmazása: könnyű előállíthatóságukkal és kedvező farmakokinetikai tulajdonságaikkal sikeresen alkalmazhatóak diagnosztikában és terápiában egyaránt. Az MTA-ELTE Peptidkémiai Kutatócsoportban vizsgált HER2-kötő oligopeptidek közül a P1 oligopeptid kötődött specifikusan és legnagyobb affinitással extracellulárisan a HER2-t expresszáló emlőtumor sejtek receptoraihoz. Szekvenciája nagy hasonlóságot mutat a HER2 specifikus Affibody antitest mimetikum HER2 receptorhoz kötődő részével, ezért olyan Affibody variánsok vizsgálatát is tervezzük, amelyekbe az oligopeptid szekvenciáját beépítjük. Molekuladinamikai szimulációs vizsgálatok alapján egy újabb, stabilabb peptid-variánst is létrehozunk, valamint továbbiakat tervezünk a HER2 extracelluláris domén – Affibody/peptidek közötti MD szimulációk és az atomi felbontású NMR-vizsgálatok alapján. Pályázatunk célja diagnosztikai célú HER2-kötő peptidek mellett oligopeptid-hatóanyag konjugátumok előállítása is, ezek funkcionális vizsgálata HER2-expresszáló emlőtumor sejtvonalon. Mivel a HER2-kötő oligopeptid a receptor extracelluláris részéhez kötődik, a peptid és a hatóanyag közötti linkernek a sejtek közötti térben kell elhasadnia, ezért a tumorsejtek közelében megnövekedett mennyiségben található mátrix-metallaproteinázok által hasítható linkereket alkalmazunk. Sejtbejutási, citotoxicitás és lokalizációs vizsgálatokat tervezünk HER2-expresszáló emlőtumor sejtvonalon, hogy kiválaszthassuk a leghatékonyabb és specifikusan HER2- receptorhoz kötődő konjugátumokat. További célunk a HER2 extracelluláris doménjének előállítása eukarióta expressziós rendszerben, a kötődési affinitás, az interakciós felszín és a térszerkezet meghatározása. Ez alapul szolgál a szekvencia további optimálásához, affinitásnöveléshez.

Biri-Kovács Beáta, Szab Ildikó, Stráner Pál