DrugRas: onkogén K-Ras mutánsokra ható vegyületek tervezése, szintézise, szűrése és jellemzése
A tervezett kutatómunka során több irányból tervezzük megvalósítani a K-Ras-G12C inhibitorok fejlesztését. Egyrészt ismert K-Ras-G12C inhibitorokat módosítunk a saját, úgynevezett kötőelem-feltérképező vegyülettárunk legjobb elektrofil funkciós csoportjaival. Ezeket a kötőelemeket NMR vizsgálatok alapján választjuk ki, majd a szintetizált inhibitorok kovalens kötődését NMR spektroszkópiával és MS/MS méréssel igazoljuk. Emellett egy korábban leszűrt elektrofil fragmens vegyülettár találatainak szerkezeti bővítésével további kovalens K-Ras-G12C inhibitorokat fejlesztünk ismert inhibitorok szerkezeteinek összevetésével, egybeolvasztásával. A G12C mutánson kívül a K-Ras különböző típusainak analóg szerkezeti elemeit figyelembe véve új lehetőségek azonosítását kíséreljük meg egyéb onkogén mutáns K-Ras fehérjék gátlására is. Mivel a K-Ras fehérje aktív centrumának feltérképezése segíthet a későbbi gátló molekulák szerkezetének tervezésében, nukleotid-analóg elektrofil vegyületeket tervezünk és állítunk elő, amelyek az aktív centrum megfelelő aminosav-oldalláncaihoz képesek kötődni – ezt NMR spektroszkópia és MS/MS módszerekkel igazoljuk. Egy másik, eddigiektől különböző megközelítéssel pedig a K-Ras fehérje GTP-hidrolízisét segítő GAP fehérje Ras-hoz kötődő régiójának (Ras binding domain) mintájára tervezünk olyan kismolekulát vagy oligopeptidet, amely a mutánsokban csökkent hidrolízis sebességet gyorsíthatná fel, ezzel helyreállítva a mutáció hatására módosult Ras-aktivitást. Ilyen módon összesen 10-15 molekula szintézisét és tesztelését szeretnénk elvégezni a fenti irányokban. Az előállított vegyületek onkogén K-Ras-t gátló hatását sejtes biológiai mérésekkel fogjuk meghatározni.
Pálfy Gyula, Ábrányi-Balogh Péter, Orgován Zoltán, Vida István, Petri László, Perczel András, Keserű M. György