DrugRas: onkogén K-Ras mutánsokra ható vegyületek tervezése, szintézise, szűrése és jellemzése 2

Eddig elért eredményeinkre alapozva több irányban folytatjuk a K-Ras inhibitorok fejlesztését. Az ismert K-Ras-G12C inhibitorok és az elektrofil fragmens vegyülettár találatainak szerkezeteit összevetjük, egybeolvasztjuk, ezzel új inhibitorokat fejlesztünk. Folytatjuk a különböző elektrofil kötőelemek és oldalláncok hatásának összevetését, hogy az optimális vegyületet megtaláljuk. A vegyületek kötődését NMR vizsgálatokkal, hatékonyságát sejtes mérésekkel igazoljuk. A K-Ras-G12C mutánson kívül a K-Ras-G12D variánson egy nem-kovalens fragmens könyvtárat szűrünk, és a találatok kötőhelyét NMR vizsgálatokkal azonosítjuk. Szerkezetüket ismert inhibitorokéval vetjük össze, és modellezés segítségével új G12D-kötő vegyületeket fejlesztünk, amelyek aktivitásáról sejtes mérésekkel bizonyosodunk meg. Ezek mellett, mivel a K-Ras fehérje aktív centrumának feltérképezése segíthet a későbbi gátló molekulák szerkezetének tervezésében, nukleotid-analóg elektrofil vegyületeket tervezünk és állítunk elő, amelyek az aktív centrum megfelelő aminosav-oldalláncaihoz képesek kötődni. Ezt NMR spektroszkópia és MS/MS módszerekkel igazoljuk.

Keserű M. György, Ábrányi-Balogh Péter, Orgován Zoltán, Petri László, Perczel András, Pálfy Gyula, Vida István