Az első nem-izom miozin-2 (NM2) specifikus inhibítor kifejlesztése
A pályázat célja a sejtosztódásban, sejtmozgások és sejtalak meghatározásában, ezáltal többek között az idegrendszeri plaszticitás kialakításában kulcszserepet játszó nem-izom miozin-2 (NM2) izoformákra szelkítv hatóanyagok fejlesztése. Korábbi projektünkben high-content sceerning módszerrel öt NM2 specifikus „tool” molekulát sikerült kiválasztatunk, amelyek specifikus hatást mutatnak az NM2 izoformákra, míg a váz- szív- és simaizom miozinokra gyakorlatilag nem hatnak. Jelen projektben a leghatékonyabb „tool” molekulákból a gyógyszerfejlesztés következő lépést jelentő „lead” hatóanyagot fejlesztünk. A projekt első félévében ezen tool hatóanyagból kiindulva 130 molekulát szintetizálunk és egyedileg HPLC-vel izoláljuk mg-os mennyiségben. Meghatározzuk az így kapott vegyületek gátlási tulajdonságait (IC50, maximális gátlás) mind a hat humán miozin-2 izoformán, amely a részletes szerkezet-aktivitás-összefüggése (SAR) analízis alapját képezi. A legjobb 20 inhibitor idegsejtnyúlvány növekedést serkentő hatását primer neuronokon is teszteljük. Ezen kívül meghatározzuk az ígéretes molekulák mutagenitását és különböző humán sejtvonalakon mért toxicitását is. Mivel az új hatóanyagcsalád kötőhelye nem ismert a miozinokon, dinamikus „blind docking” módszerrel szerkezeti becslést adunk a kötési zseb helyzetére, amely eredmény segítséget jelenthet a hatásmechnaizmus megértéshez és a molekulák hatékonyabb továbbfejlesztéséhez is.
Gyimesi Máté, Shadar Kumar, Lőrincz István