HER2 receptor specifikus oligopeptidek vizsgálata: receptor-peptid interakciók és térszerkezetek feltárása
A HER2 receptor az emlőtumorok 15-30%-ában túltermelődik, ami a betegek túlélési esélyét csökkenti, emellett növeli a metasztázis képződés esélyét. A receptor ellen több monoklonális antitest és inhibitor van terápiás alkalmazásban, azonban ezekre a betegek nagy százaléka rezisztenciát mutat.
A célzott tumorterápiában egyre gyakoribb a tumorspecifikus peptidek alkalmazása: könnyű előállíthatóságukkal, kedvező farmakokinetikai tulajdonságaikkal sikeresen alkalmazhatóak diagnosztikában és terápiában egyaránt. Az MTA-ELTE Peptidkémiai Kutatócsoportban vizgsált HER2-höz kötődő oligopeptidek közül a P1 oligopeptid kötődött specifikusan és legerősebben HER2-t expresszáló emlőtumor sejtek HER2 receptoraihoz.
A P1 oligopeptid szekvenciája nagy hasonlóságot mutat a HER2 specifikus Affibody antitest mimetikum HER2 receptorhoz kötődő részével, továbbá másodlagos szerkezet becslés alapján ez mutatja a legnagyobb helikalitást, mértéke összefüggésben van a kötődés erősségével. Ezért olyan Affibody variánsokat is tervezünk, amelyek megfelelő részébe az oligopeptidek szekvenciáját beépítjük.
Közös munkánk első lépése a vizsgált fehérjék (HER2, Affibody és variánsai) és a különböző oligopeptidek előállítása. Ezt követően célunk a kötődési affinitás, az interakciós felszín és térszerkezet meghatározása. Ezek ismerete alapul szolgál a kötődést biztosító szekvencia további optimálásának, az affinitás növelésének. Emellett célunk a rendkívül stabil térszerkezetű Affibody előállításának optimálása (bioreaktor – bioszintetikus kapacitás növelése), térszerkezet- és dinamikai analízise (ECD, NMR).
A két MTA-ELTE kutatócsoport között létrejövő szinergikus munka kettős célú. Egyrészt a fehérje-peptid interakció és a térszerkezet vizsgálatán keresztül specifikus kötőpeptidek előállítása, melyek a későbbiekben hasznosíthatóak diagnosztikumként és hatóanyag célbajuttató eszközként is. Másrészt tervezzük a kapott eredmények, tapasztalatok felhasználását további receptor-peptid kölcsönhatások vizsgálatában (új típusú diagnosztikum, peptid alapú gyógyszerek térszerkezetoptimálása).
Biri-Kovács Beáta, Szabó Ildikó, Stráner Pál